Psichedelici e psicofarmaci antidepressivi

Ieri è uscito l’articolo con i risultati dello studio di fase 3 di MAPS sull’utilizzo dell’MDMA nel trattamento del disturbo post-traumatico da stress.

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La scorsa settimana ti ho accennato che la COMPASS Pathways ha iniziato ad indagare l’utilizzo di psilocibina in concomitanza con psicofarmaci.

Un paio di mesi fa hanno pubblicato questo articolo, in cui appunto valutano la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della loro psilocibina sintetica COMP360 insieme ad un SSRI (inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina).

Lo studio di Goodwin et al. prende spunto dai risultati pubblicati da parte di un team svizzero a fine 2021: i 23 soggetti sani reclutati hanno ricevuto l’antidepressivo escitalopram (un SSRI) per 14 giorni e hanno poi ricevuto una singola dose di psilocibina di 25mg.

La combinazione delle due sostanze non ha modificato gli effetti positivi della psilocibina, ed ha addirittura diminuito significativamente gli eventi avversi della stessa.

Risultati interessanti, che vanno però presi con le pinze a causa di limitazioni intrinseche al disegno dello studio: cross-over e con soggetti sani.

In uno studio cross-over sostanzialmente il gruppo A riceve la terapia X, mentre il gruppo B riceve la terapia Y. In una fase successiva i due gruppi si scambiano e il gruppo A riceve la terapia Y, mentre il gruppo B riceve la terapia X.
Sono studi che possono essere molto utili in alcune circostanze, ma che implicano un effetto carry-over: le variabili valutate nella seconda parte dello studio possono risultare alterate e non veritiere perché potrebbe persistere l’effetto del primo trattamento.

Ciò non toglie che i risultati svizzeri siano un ottimo punto di partenza per andare ad indagare e forse sradicare l’assunto, generalmente accettato, che l’utilizzo di psichedelici in concomitanza all’assunzione di psicofarmaci sia controindicato.

Tutti i trials clinici finora svolti con psilocibina hanno considerato solo pazienti che non erano in terapia con psicofarmaci.
Questo perché, basandosi sulla letteratura scientifica disponibile, si parte dal presupposto che gli effetti farmacologici della psilocibina possano essere attenuati dagli SSRI (alla fine si parla dello stesso recettore della serotonina).

Interrompere una terapia antidepressiva, che magari va avanti anche da anni, prima di iniziare la terapia con psilocibina porta chiaramente a degli svantaggi nei trials: si aggiunge infatti complessità allo studio, all’interpretazione dei dati, all’aumento degli effetti collaterali e di “astinenza”; inoltre si esclude a priori la maggior parte delle persone affette dal disturbo che si sta cercando di trattare.

Goodwin et al. decidono quindi di somministrare psilocibina a 19 pazienti affetti da depressione resistente a trattamento che assumono regolarmente un SSRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, vilazodone, paroxetina, citalopram), e con un punteggio medio della scala MADRS pari a 31,7.

I risultati sulla sicurezza e gli eventi avversi registrati sono a dir poco minuziosi (e ci piace così 😉):

• sono riportati in totale 17 eventi avversi in 12 partecipanti (63,2%), nessuno dei quali grave;

• 11 di questi eventi avversi si sono verificati in 9 partecipanti il giorno 1 della somministrazione di psilocibina (47,4%);

• 8 degli eventi avversi del giorno 1 si sono risolti nella stessa giornata;

• tra i 6 eventi avversi che si sono verificati dopo il giorno 1, 4 si sono risolti nella giornata in cui sono insorti;

• l’evento avverso più frequente è stato il mal di testa (31,6%) che si è risolto con paracetamolo o ibuprofene lo stesso giorno o il giorno dopo;

• 3 partecipanti hanno avuto un rialzo pressorio, e 2 hanno avuto necessità di terapia; 1 di questi 3 pazienti ha anche riscontrato oppressione toracica e mal di testa;

• altri eventi avversi riscontrati sono stati vertigini, bocca secca, diarrea, palpitazioni;

• tutti i sintomi si sono risolti;

• non ci sono stati ideazione di suicidio o autolesionismo.

Ci sono due curiosità a proposito di questi eventi avversi.

La prima è che un partecipante ha riportato “depressione”… in che senso? Era già depresso 😑 
Pare che non fosse soddisfatto dell’effetto terapeutico della psilocibina, forse si aspettava di guarire miracolosamente chissà, fatto sta che si è ritrovato in uno stato mentale alterato ed è stato visitato dal pronto soccorso. L’hanno dimesso con la conclusione che non sarebbe stato un pericolo per se stesso o per gli altri.

Poi c’è la seconda curiosità, una vera e propria perla.

Non sappiamo quanto sia stato il rialzo pressorio dei partecipanti allo studio, perché lo sfigmomanometro era rotto.

…

Stiamo scherzando? 🤣 🤣 🤣 
Pure mia nonna ha la macchinetta per misurarsi la pressione a casa, ma non i mega scienziati futuristici che stanno svolgendo un trial clinico.

Ok. Apprezziamo comunque l’onestà dei ricercatori nell’ammettere uno scivolone del genere.

Passando al punteggio della scala MADRS, dopo 3 settimane è stata registrata una diminuzione di 14.9 punti.
Addirittura 8 partecipanti (il 42,1%) avevano un punteggio inferiore a 10, cioè in sostanza erano quasi guariti.

In conclusione, in base a questi dati preliminari, si può assumere psilocibina in concomitanza con antidepressivi SSRI, e l’effetto della psilocibina non viene modificato dall’interazione delle due sostanze.

Gli effetti collaterali riportati sono stati davvero di poco conto, e quindi anche per studi futuri si potrebbe tentare di arruolare pazienti senza togliere i loro psicofarmaci.

Ricordiamoci che sono comunque dati preliminari, con un piccolo campione e con solo 3 settimane di follow up.

Nel cercare di spiegare come mai gli SSRI non hanno effetto sull’azione della psilocibina, Goodwin et al. si lanciano in alcune ipotesi più o meno convincenti.

Credo che la chiave di lettura possa dipendere dal forte legame della psilocibina con il recettore TrkB (centinaia di volte più forte di un generico antidepressivo), piuttosto che dalle varie interazioni con il recettore della serotonina, ma è solo una speculazione.

Ho controllato le date di pubblicazione. L’articolo della COMPASS è stato pubblicato il 13 luglio 2023, quando già era uscito quello sul recettore TrkB (appena 10 giorni prima), ma in verità era stato inviato ai revisori del giornale il 9 marzo.
Di conseguenza il team di Goodwin non era a conoscenza dei risultati sul BDNF e il suo recettore, se l’avessero saputo probabilmente si sarebbero lanciati in ipotesi un po’ più strutturate.

Sarà per il prossimo trial 😉