Esketamina: una promessa mancata?

Oggi articolo polemica!!! 😆 
Ti porto infatti un approfondimento su questa revisione dove si valuta l’efficacia dell’esketamina nella depressione e nell’ideazione suicidaria.

L'esketamina intranasale è stata approvata nel marzo 2019 dalla FDA come trattamento per la depressione resistente e, nel 2020, per i pazienti con ideazione suicidaria acuta. Tuttavia, l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha concesso l'approvazione solo per la depressione resistente, escludendo l'indicazione per il suicidio.
Inizialmente l’esketamina doveva essere somministrata in combinazione con un altro antidepressivo, mentre è recente (di poche settimane fa) la sua approvazione negli Stati Uniti anche in monoterapia.

L’approvazione dell’esketamina ha una storia lunga e particolare.
Designata con la Breakthrough Therapy dalla FDA per un’accelerazione nella sua valutazione, si è presentata con studi di fase solidi ma anche discutibili. Una situazione molto simile al percorso dell’MDMA-AT di Lykos, che ha portato ad una conclusione ben diversa.
La speranza era quella di avere finalmente un'opzione efficace per chi non rispondeva agli antidepressivi tradizionali, con un'azione rapida sui sintomi depressivi e suicidari. Rapida è la parola chiave.
Questa review di Fountoulakis et al. ci dice qualcosa di parecchio interessante. Sono stati analizzati 87 articoli e i risultati sono meno entusiasmanti di quanto si sperasse.

Nei primi giorni di trattamento, l'esketamina sembra avere un effetto antidepressivo rapido, con una riduzione significativa dei sintomi già nelle prime 24 ore. Questo effetto immediato ha portato a grandi aspettative, tanto da spingere verso la sua approvazione accelerata.
Tuttavia, già dopo due settimane, la maggior parte degli studi non rileva più differenze significative rispetto al placebo.
Alla quarta settimana, i benefici si attenuano del tutto.
Secondo la meta-analisi, l'effetto antidepressivo dell'esketamina è modesto, simile a quello degli antipsicotici atipici usati come potenziatori negli episodi depressivi resistenti.
Lo scopo di una terapia per la depressione resistente non dovrebbe solo essere quello della rapidità nell’efficacia, ma anche la sua durata nel tempo, visto che questa condizione è caratterizzata da cronicità.
Se l'esketamina funziona solo nei primissimi giorni e poi perde efficacia, ha senso utilizzarla come trattamento a lungo termine? Alcuni esperti suggeriscono che potrebbe avere un ruolo come acceleratore della risposta antidepressiva, ma non come soluzione stabile nel tempo. Tuttavia, molti pazienti continuano a riceverla per mesi o anni, senza prove solide che ne giustifichino l'uso prolungato.

Ma non è tutto. Se l'efficacia contro la depressione risulta limitata nel tempo, l'effetto sull'ideazione suicidaria è ancora più deludente.
L'approvazione dell'esketamina per la depressione con ideazione suicidaria acuta si basava su studi che suggerivano un beneficio rapido, ma la meta-analisi non supporta questa indicazione a lungo termine. L'unico effetto rilevato si manifesta nelle prime 4-6 ore dopo la somministrazione, ma svanisce rapidamente e non si traduce in una riduzione del rischio di suicidio nel tempo.
Questo può essere utile per una gestione in urgenza/emergenza del paziente, ma cosa fare nei giorni successivi?

Anche la sicurezza rappresenta un punto critico.
Durante gli studi clinici, si sono verificati diversi decessi tra i pazienti trattati con esketamina, inclusi suicidi che sono avvenuti anche dopo la sospensione del farmaco. Questo solleva domande sulla possibilità di un effetto rebound o di sintomi di astinenza che potrebbero peggiorare il quadro depressivo. Inoltre, l'esketamina ha un alto potenziale di abuso, essendo un derivato della ketamina, e ciò potrebbe portare a un uso improprio o ricreativo.

Questi dati portano a una domanda cruciale: il gioco vale la candela? Se l'efficacia dell'esketamina è comparabile a quella degli antipsicotici atipici già usati nei pazienti con depressione resistente, ma con un profilo di sicurezza più incerto, quanto è giustificato il suo utilizzo?

Oltre alle perplessità cliniche, c'è un altro elemento da considerare: il mercato dell'esketamina. Il farmaco è stato definito un "blockbuster" per la quantità di vendite generate. Ma il suo successo economico corrisponde a un reale beneficio per i pazienti? Oppure il suo impatto è stato gonfiato da un forte interesse commerciale?

Il fatto che l'esketamina abbia ottenuto un'approvazione serena, nonostante le molte incertezze sulla sua efficacia a lungo termine, fa sorgere dubbi su possibili conflitti di interesse. Siamo sicuri che il farmaco venga prescritto sempre e solo nell'interesse dei pazienti? Oppure ci troviamo di fronte a una narrazione costruita ad arte per giustificare un prodotto che, a conti fatti, potrebbe non essere così rivoluzionario?
Il tutto è stato basato sulla rapidità dell’azione e sull’utilizzo acuto, una sottile linea su cui camminare per l’approvazione del farmaco, e che dire, ci sono riusciti benissimo.

Forse la vera domanda da porsi è questa: se l'esketamina non fosse stata una grande opportunità economica per l'industria farmaceutica, avrebbe ricevuto lo stesso livello di attenzione e approvazione?

Questo non significa sminuire l'esperienza di chi ha trovato beneficio dall'esketamina. Ogni trattamento può avere un valore individuale, ma è importante che il dibattito scientifico sia guidato dai dati e non dalle dinamiche di mercato. L'obiettivo non è negare il potenziale terapeutico del farmaco, ma offrire spunti di riflessione critica su quanto la sua diffusione sia realmente giustificata da evidenze solide.

Noi ci rileggiamo alla prossima 😎 

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