Tutti gli psichedelici in una pianta di tabacco

Questa settimana c’è un ospite.

Enrico Greco è un chimico e lo capirete subito: il testo che segue non è esattamente una lettura da scroll distratto. Con un percorso intenso e variegato alle spalle, Enrico non è però il classico Prof. da laboratorio, è più il tipo che ti manda una foto del tramonto dal Laos o della sua ultima produzione di gin.
È anche l’unico del gruppo di Illuminismo Psichedelico che non ho ancora conosciuto di persona. Ho fatto prima a incontrare l’esotico Alfonso di ritorno dal Messico, per dire.

Pochi giorni fa è uscito un articolo di cui si sta parlando parecchio: quello in cui, semplificando molto, diversi psichedelici vengono prodotti insieme dentro una pianta di tabacco ingegnerizzata.

La versione breve è questa.

Quella lunga è invece la spiegazione di Enrico che segue: è dettagliata, tecnica e molto approfondita.

Se a un certo punto vi perdete, siete in buona compagnia: neanche io ho una laurea in chimica.

1. Un risultato che ridisegna i confini della biochimica vegetale

Il primo aprile 2026 (e non è uno scherzo), la rivista Science Advances ha pubblicato uno studio destinato a lasciare un segno duraturo nella storia della biochimica e della farmacologia degli psichedelici. Il gruppo di ricerca guidato da Paula Berman e Asaph Aharoni del Weizmann Institute of Science (Israele) ha riportato la prima elucidazione completa della via biosintetica della N,N-dimetiltriptamina (DMT) nelle piante, e ha dimostrato la fattibilità di ricostituire in un unico sistema vegetale le vie biosintetiche di cinque triptamine psicoattive provenienti da tre regni della vita: piante, funghi e animali.
Il risultato non è solo un'elegante prova di principio dell'ingegneria metabolica. Rappresenta la convergenza di decenni di ricerca etnobotanica, analitica e computazionale in una piattaforma biotecnologica che potrebbe risolvere uno dei principali colli di bottiglia della psichiatria contemporanea: la produzione scalabile di composti psicoattivi a scopo terapeutico.

2. Nove geni per cinque molecole da tre regni

La piattaforma sviluppata dal gruppo di Aharoni si basa sull'espressione transiente di nove geni eterologhi in foglie di Nicotiana benthamiana, ottenuta tramite agroinfiltrazione con  Agrobacterium tumefaciens. I geni provengono da quattro organismi fonte: Psychotria
viridis e Acacia acuminata (piante), Psilocybe cubensis (fungo), Incilius alvarius (anfibio), Arabidopsis thaliana (ospite ingegnerizzato) e i batteri del genere Lechevalieria e  Streptomyces  (per le alogenasi).
La via biosintetica comune a tutte e cinque le molecole ha origine dal triptofano, che viene
decarbossilato a triptamina dalla triptofano decarbossilasi (TDC). Da qui, successive reazioni di N-metilazione, idrossilazione in posizione C4 o C5, fosforilazione e O-metilazione danno origine rispettivamente a DMT, bufotenina, 5-MeO-DMT, psilocibina e psilocina. La psilocibina, in quanto fosfato estere, agisce come prodrug che viene convertito nella forma attiva psilocina per defosforilazione enzimatica in vivo.
Un risultato di particolare rilievo analitico e computazionale riguarda la produzione di 5-MeO-DMT: sfruttando modelli strutturali generati con l’algoritmo AI AlphaFold3 di Google DeepMind, i ricercatori hanno identificato una sostituzione amminoacidica critica (A160G) nell'O-metiltransferasi di A. thaliana (AtCOMT), ottenendo un incremento di circa 40 volte nella resa del composto. Le rese complessive raggiunte nelle foglie di N. benthamiana sono state di 205 μg/g (peso fresco) per la psilocibina e 89 μg/g per il DMT.
L'integrazione di alogenasi batteriche flavin-dipendenti ha permesso infine di ottenere derivati clorurati e bromurati di DMT e psilocibina (analoghi non presenti in natura nelle piante) aprendo una nuova dimensione nella diversificazione chimica di questi scaffold molecolari con potenziale interesse farmacologico e psichiatrico.

3. Radici antiche: un patrimonio rituale che abbraccia tre regni

Ciò che rende questo studio straordinariamente denso di significato non è solo la sua portata tecnica straordinaria, ma anche il fatto che ogni organismo sorgente dei geni co-espressi in N. benthamiana porta con sé millenni di uso rituale umano: un filo rosso che collega la neurochimica alla storia delle civiltà.
Psychotria viridis, la chacruna, foglia protagonista della preparazione dell'ayahuasca, è la fonte della DMT nell'infuso che le popolazioni amazzonidi dell'Alto Rio delle Amazzoni, tra cui Shipibo-Conibo, Shuar e Yawanapi, utilizzano da tempo immemorabile in contesti cerimoniali sciamanici.
La DMT contenuta nelle foglie di chacruna viene resa biodisponibile per via orale dall'associazione con gli inibitori delle MAO (β-carboline) presenti nella liana Banisteriopsis caapi. L'ayahuasca è oggi al centro di un crescente corpus di studi clinici per depressione resistente, PTSD e dipendenze.
Le specie di Acacia ricche di triptamine, come A. acuminata ma anche A. confusa e A. maidenii, compaiono in tradizioni rituali che attraversano tre continenti. Alcune ipotesi, ancora dibattute e non totalmente supportate da evidenze archeobotaniche, indicano un possibile ruolo di specie di Acacia nel kykeon dei misteri eleusini greci, nella preparazione del soma vedico, e in pratiche rituali dell'antico Egitto. Indipendentemente dalla loro plausibilità storica, questi riferimenti testimoniano la profondità dell'interazione tra umanità e triptamine nella storia culturale dell'uomo.
Psilocybe mexicana e Psilocibe cubensis sono i funghi psilocibiniferi per eccellenza nella tradizione mazateca di Oaxaca, Messico. È con i funghi teonanácatl ("carne degli dèi" in nahuatl) che la curandera Mazateca María Sabina officiava le sue cerimonie notturne di guarigione (veladas) nella Sierra Mazateca. Fu proprio l'incontro di R. Gordon Wasson con María Sabina nel 1955 a segnare l'ingresso dei funghi psilocibiniferi nella cultura occidentale. Oggi la psilocibina è oggetto di studi clinici di fase II e III per depressione resistente al trattamento, ansia associata a malattia oncologica e dipendenza da alcol, con designazione Breakthrough Therapy della FDA statunitense.
Incilius alvarius, il rospo del deserto di Sonora, secerne dalle ghiandole parotiedi un veleno ricco di 5-MeO-DMT e bufotenina. Quello che potrebbe sembrare un protagonista insolito di un paper di ingegneria metabolica ha in realtà una storia rituale complessa: le popolazioni Seri (Comcáac) del Sonora messicano conoscevano le proprietà del rospo ben prima che il 5-MeO-DMT diventasse oggetto di interesse scientifico negli anni '80. Oggi le cerimonie con vapori di secrezione essiccata del rospo, spesso denominate "Bufo alvarius" o "medicina del rospo", sono praticate in ambienti neo-sciamanici e terapeutici in tutto il mondo, con riportati effetti di riduzione del PTSD, ansia e stati depressivi in singola sessione.
Attraverso l’ingegnerizzazione riportata dagli studiosi israelieni, questi tre organismi (la pianta della foresta amazzonica, il fungo dei rituali mesoamericani, l'anfibio del deserto di Sonora) convivono ora in un sistema sintetico all'interno di foglie di tabacco ingegnerizzato. È un gesto che ha la forza metaforica di un mandala: millenni di saggezza ancestrale compressi in un costrutto molecolare modulare.

4. Israele, PTSD e il mercato degli psichedelici: il contesto geopolitico di un paper scientifico

Non è possibile leggere questo studio senza collocarlo nel contesto del paese che lo ha prodotto. Il Weizmann Institute of Science, tra le istituzioni di ricerca più prestigiose al mondo e con un’altissima efficienza nel trasferimento tecnologico ad aziende biotech, ha sede a Rehovot, Israele, uno stato che, al momento della pubblicazione di questo lavoro, sta attraversando una delle fasi di maggiore esposizione collettiva al trauma psicologico della sua storia recente.
Dopo gli eventi del 7 ottobre 2023, con l'attacco di Hamas e la successiva guerra a Gaza, Israele ha registrato un'ondata di diagnosi di disturbo post-traumatico da stress (PTSD) sia tra i militari dell'IDF che tra la popolazione civile, in particolare tra i sopravvissuti ai massacri del Kibbutz, tra i familiari degli ostaggi, e non si hanno dati certi sulla popolazione palestinese. Secondo stime dell'israeliana Mental Health Association, il numero di persone con necessità di supporto psicologico intensivo ha raggiunto livelli senza precedenti. Le terapie psicofarmacologiche convenzionali (SSRI, benzodiazepine) si sono dimostrate parzialmente efficaci nel PTSD complesso; la ricerca di alternative terapeutiche è diventata una priorità medica e politica.
In questo contesto, la Terapia Assistita con Psichedelici (PAT), in particolare con MDMA e
psilocibina, ha attratto crescente interesse anche da parte delle istituzioni israeliane. Israele ha storicamente avuto un approccio relativamente pragmatico verso la ricerca sugli psichedelici, e alcuni centri clinici hanno già avviato sperimentazioni di fase II con MDMA-AT per il PTSD da combattimento, in parallelo con i trial MAPS nel mondo anglosassone.
Lo studio di Berman e Aharoni si inserisce esattamente in questa traiettoria, risolvendo un
problema strutturale: la disponibilità di materia prima. La produzione attuale di psilocibina
dipende ancora in larga misura da coltivazioni di Psilocybe cubensis o da sintesi chimica totale, entrambe con limitazioni di scala, costo e purezza. Una piattaforma di produzione biotecnologica in piante, modulare, replicabile e scalabile, rappresenterebbe una discontinuità tecnologica capace di sostenere una filiera terapeutica industriale.
Il valore economico potenziale è considerevole. Il mercato globale della psicoterapia assistita con psichedelici è stimato in crescita esponenziale: alcune proiezioni di mercato indicano un valore di diversi miliardi di dollari entro il 2030, trainate dall'apertura regolatoria di Australia (2023), dall'avanzamento delle domande FDA per psilocibina, e dalla progressiva depenalizzazione in vari stati USA. Chi controlla le tecnologie di produzione scalabile si posiziona in modo strategico in questo mercato emergente.

5. Verso una farmacognosia sintetica

Il termine farmacognosia (lo studio delle sostanze medicamentose di origine naturale) ha sempre presupposto un rapporto di dipendenza dall'organismo vivente come fonte. Il lavoro di Berman e Aharoni si propone implicitamente in un nuovo paradigma: la farmacognosia sintetica, in cui le molecole naturali vengono prodotte in sistemi eterologhi riprogrammati, svincolati dall'organismo di origine ma fedeli alla chimica che milioni di anni di evoluzione hanno selezionato.
La piattaforma descritta è modulare: gli stessi geni possono essere ricombinati per produrre
diversi profili molecolari, e l'aggiunta di alogenasi batteriche dimostra che lo spazio chimico è ulteriormente espandibile verso analoghi non naturali. La sinergia con strumenti computazionali come AlphaFold3 per il design razionale degli enzimi è destinata ad accelerare ulteriormente questo processo e quello che vediamo oggi è solo l’inizio di applicazioni che per adesso riusciamo solo ad immaginare.
Rimangono aperte questioni non banali: la transizione dall'espressione transiente a trasformazioni stabili ereditate (al momento le modifiche genetiche non si trasmettono ai semi, per scelta deliberata dei ricercatori), la valutazione della sicurezza degli analoghi alogenati, e naturalmente il quadro regolatorio che dovrà evolvere insieme alla tecnologia. Ma la direzione è segnata con sufficiente chiarezza da rendere questo studio un riferimento imprescindibile per chiunque lavori all'interfaccia tra biochimica, biotecnologie vegetali e medicina psichedelica.

Un grazie a Enrico per il tempo e per essersi preso la briga di spiegare tutto questo senza scorciatoie.

La prossima settimana succede una cosa importante per Studio Aegle.

Stay tuned! 😎 

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