Psichedelici e tumori cerebrali

Qualche settimana fa avevo scritto di psichedelici e tumori.
Oggi torno sull’argomento, non solo per deformazione professionale da anatomopatologa, ma perché è uscito un pre-print che merita di essere letto con calma e spiegato bene.

Questo studio della Stanford University prova a rispondere a una domanda molto specifica: che ruolo hanno alcuni circuiti cerebrali nella crescita dei gliomi di alto grado, come il glioblastoma o il glioma diffuso della linea mediana?

Il punto di partenza sono i neuroni serotoninergici, ossia cellule nervose che producono serotonina e che stanno soprattutto nel tronco encefalico, in una zona chiamata nuclei del rafe. Da lì inviano segnali a molte aree del cervello coinvolte nella regolazione dell’umore, del comportamento e delle risposte allo stress.

Nei modelli preclinici analizzati da Drexler et al., questi neuroni non sono semplici spettatori della crescita tumorale. Quando la loro attività aumenta, aumenta anche la proliferazione delle cellule di glioma. Come? Producendo un segnale molto concreto: l’aumento delle oscillazioni di calcio all’interno delle cellule tumorali, che è un po' come dare loro la sveglia per dividersi e proliferare.

Il nodo centrale di tutto il sistema è il recettore 5-HT2A. Sì, quello stesso recettore noto per gli effetti psichedelici, ma qui entra in gioco in un contesto molto diverso. Le cellule di glioma lo esprimono, e la sua attivazione è necessaria affinché l'attività dei neuroni serotoninergici si traduca in crescita tumorale. Senza il recettore 5-HT2A, l’attività neuronale perde il suo effetto sul tumore: il messaggio viene trasmesso, ma nessuno lo riceve.

L’attività dei neuroni del rafe modifica anche il microambiente del glioma: vengono rilasciate molecole come ICAM-1 e NCAM-1, che fanno da cheerleader alla crescita tumorale. Il quadro che emerge è quello di un dialogo continuo tra neuroni, cellule tumorali e ambiente circostante.

Ed è a questo punto che lo studio tocca un tema delicato. Nei modelli animali, la somministrazione di sostanze che attivano in modo marcato il recettore 5-HT2A, come la psilocibina, accelera la crescita di tumori già presenti.

Fermi tutti. Questo non significa che gli psichedelici causino il cancro. Il lavoro non dice questo. Suggerisce invece che, in presenza di un tumore che esprime quel recettore, stimolarlo potrebbe non essere biologicamente neutro. È una distinzione sottile, ma fondamentale.

Proprio perché il recettore 5-HT2A è un nodo centrale di questo meccanismo, gli autori hanno testato anche l'effetto opposto: cosa succede se quel recettore viene bloccato? Nei modelli animali, farmaci già utilizzati nella pratica clinica che antagonizzano o modulano negativamente il 5-HT2A (come la pimavanserina o la mirtazapina) riducono la crescita tumorale e migliorano la sopravvivenza. Non è una terapia pronta per l'uso contro i tumori, ma è un'indicazione biologica coerente che suggerisce nuove direzioni di ricerca in un ambito dove le opzioni terapeutiche restano tristemente limitate.

Un altro elemento interessante riguarda la specificità dei circuiti coinvolti. L’effetto non è uguale per tutti i tumori, ma dipende da dove si trovano nel cervello e da quali connessioni neuronali intercettano. I gliomi localizzati nel talamo rispondono soprattutto alle proiezioni del rafe mediano, quelli corticali a quelle del rafe dorsale. In pratica, nel cervello la posizione non è solo una questione anatomica: è una variabile biologica.

Il tumore, va detto, non è un ospite educato. Anzi, è piuttosto ingordo. Non si limita a sfruttare i segnali che trova nell'ambiente in cui cresce, ma interviene attivamente per farsene arrivare sempre di più. In pratica, indebolisce i meccanismi di inibizione che normalmente tengono a bada i neuroni serotoninergici, togliendo loro una parte dei "freni". Questi neuroni diventano così più eccitabili e più attivi.

Il risultato è un circolo vizioso: più i neuroni scaricano, più serotonina rilasciano; più serotonina c’è in circolo, più il tumore riceve segnali che favoriscono la sua crescita. Una volta avviato, il sistema tende ad autoalimentarsi.

Nei modelli animali, questa alterazione dei circuiti si accompagna anche a cambiamenti del comportamento, compatibili con uno stato depressivo. Non perché il tumore provochi depressione in senso psicologico, ma perché sta intervenendo su circuiti che regolano anche l’adattamento allo stress e il comportamento.

A questo punto però è inevitabile che qualcuno pensi: va bene tutto, ma se una persona ha già un glioma di alto grado, con una prognosi spesso molto sfavorevole, che cosa pesa di più? Qualche settimana o mese di vita in più, oppure il modo in cui quel tempo viene vissuto?

Perché se è vero che stimolare il recettore 5-HT2A potrebbe teoricamente favorire la crescita del tumore, è anche vero che in contesti di malattia avanzata il problema principale non è solo biologico. Il distress esistenziale, l'angoscia, la paura della morte sono parte integrante della malattia. E su questo piano, gli psichedelici hanno mostrato di poter offrire qualcosa che la medicina tradizionale fatica a dare.

Questa non è una conclusione scientifica, ma una riflessione clinica ed etica. Stabilire se un possibile beneficio sul piano dell'esperienza possa valere un potenziale rischio biologico non è una domanda a cui un modello animale può rispondere. È una decisione che riguarda valori, priorità e contesto individuale.

Più che fornire risposte definitive, questo studio amplia il quadro. Ricorda che parlare di psichedelici in medicina significa parlare di biologia ed esperienza, insieme, inestricabili. E che, come sempre, il contesto conta.

Alla prossima! 😎