Effetto ansiolitico degli psichedelici senza trip

Per partire con il piede giusto in questo 2025, oggi ti propongo uno studio di complessa e sopraffina biotecnologia, laurea che, ahimè, non ho conseguito. Cercheremo comunque di rendere le cose digeribili e comprensibili.

In questo articolo si cerca di rispondere all’annoso dilemma: il trip è necessario per l’effetto terapeutico degli psichedelici, oppure il miglioramento dei vari sintomi psichiatrici si ottiene anche senza? Gli psicoplastogeni che le aziende farmaceutiche stanno avidamente progettando hanno ragione di esistere o sono delle boiate? Ti rimando a questa precedente newsletter dove si iniziava a trattare la questione.

Partiamo col dire che tanti topini sono stati sacrificati per questo esperimento, ma così è la scienza. Topini che hanno subìto di ogni e che sono stati sottoposti a due test:

• il marble-burying test (MBT), in cui ci sono delle biglie sparse sopra una lettiera; i topi ansiosi e ossessivi-compulsivi si prodigano per andare a seppellire le biglie sotto alla lettiera, per nascondere e proteggere il loro tesssoro, mentre i più chill se ne fregano e le lasciano in bella mostra;
  

  

• l’elevated plus maze (EPM), una struttura rilevata a forma di croce in cui due braccia sono aperte (con rischio caduta ai lati) e due braccia sono coperte da alte mura (e quindi non si può cadere); i topini più ansiosi e paurosi se ne staranno al sicuro tra le mura protettive, quelli più spavaldi passeggeranno in equilibrio sul vuoto.
  

  

Lo psichedelico utilizzato dai ricercatori è stato il DOI (2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine), originariamente sintetizzato da Nostro Padre Sasha Shulgin e facente parte del gruppo delle amfetamine.
Il DOI ha effetto ansiolitico sia nel marble-burying test che nell’elevated plus maze; inoltre provoca i tic alla testa, parametro che nella ricerca preclinica viene considerato come prova del trip psichedelico.
Il principale oggetto di studio è stata la popolazione neurale della corteccia prefrontale mediale, area particolarmente attiva in seguito ad assunzione di psichedelici.
 

La prima semplice ed intuitiva tecnologia utilizzata da Muir et al. è stata il biosensore fluorescente psychLight2 adeno-associated virus, iniettato nella corteccia prefrontale dei nostri topini. Questo sensore, che possiede dei siti di legame sovrapponibili a quelli del recettore 5-HT2A della serotonina (uno dei principali recettori di legame degli psichedelici), ha fatto vedere che il picco di azione del DOI (quando cioè la luminosità della sonda è al massimo) è intorno ai 30 minuti dalla somministrazione e si esaurisce dopo circa 4 ore.

Due gruppi di topini hanno ricevuto DOI e soluzione salina, per poi vedere che cosa succedeva allo scoccare dei fatidici 30 minuti: i topini che avevano ricevuto DOI seppellivano meno biglie rispetto al gruppo placebo, è vero erano un po’ rallentati nei movimenti (possiamo dire storditi), ma hanno comunque girellato per tutta la vaschetta ignorando bellamente le biglie, rilassati e strafatti.
Posizionati poi sull’elevated plus maze, i topi sotto effetto del DOI hanno pericolosamente sfidato l’altezza, mentre il gruppo placebo se ne è rimasto al sicuro tra le mura delle braccia coperte.
Va da sé che chi aveva ricevuto DOI ha anche mostrato i tic alla testa, tanto che anche in cieco era possibile identificare chiaramente quali erano gli animali del gruppo di test e quali quelli del gruppo placebo (ma lo sapevamo già che il doppio cieco non funziona 😉 ).

Si passa poi a vedere cosa succede a 6 ore dalla somministrazione, quando l’azione dello psichedelico dovrebbe essere terminata: l’effetto ansiolitico rimane (poche biglie seppellite e passeggiate in equilibrio sul vuoto), ma l’effetto psichedelico scompare (niente più tic).
Spoiler: anche senza i tic alla testa, un osservatore in cieco era chiaramente in grado di distinguere le due popolazioni in studio… interessante, significa infatti che l’efficacia dello psichedelico è palese anche quando ha smesso di avere effetto (doppio smacco per il doppio cieco 😆 ).

Passiamo adesso al giorno dopo, a 24 ore dalla somministrazione di DOI: effetti ansiolitici scomparsi. Addirittura i topini del gruppo psichedelico sotterravano più biglie degli altri, una specie di effetto rebound sull’ansia, e stranamente i topini maschi seppellivano più biglie delle femmine (curioso ed interessante).

Utilizzando un’altra simpatica sonda detta fluorescent calcium indicator GCaMP6f, è stato visto che il DOI attiva il 54% dei neuroni della corteccia prefrontale, ne inibisce il 32% e ne lascia indifferenti il 14%.
Esiste una correlazione tra questa attività neuronale e l’effetto ansiolitico del DOI? Per testarla è stato utilizzato un giocattolino chiamato (pronti?) TRE::mCherry-p2a-bReaChES (molto tenero che ci sia questa “ciliegina” nel mezzo per alleggerire l’atmosfera), un marchingegno che permette di attivare dei neuroni target facendo passare luce attraverso una cannula a fibra ottica impiantata nel cervello. In pratica, i miei neuroni sono a riposo, faccio arrivare luce al giocattolino che si accende e attiva a sua volta i neuroni, una specie di telecomando.

Altri eroici topini, a 24 ore dalla somministrazione di DOI, si sono visti riaccendere la corteccia prefrontale dalla luce, e che cosa è successo? Effetto ansiolitico come durante il trip di DOI, ma senza tic alla testa. SBAM! Io accendo i neuroni a comando e mi passa l’ansia, ma senza trip psichedelico.

Quali recettori, nello specifico, erano attivati nella corteccia prefrontale? Ovviamente il recettore 5-HT2A della serotonina. Miur et al. potevano andare per sentito dire, ma già che c’erano, pignoli come sono, si sono prodigati nel dimostrarlo: utilizzando un antagonista del recettore, è stato visto che gli effetti ansiolitici erano assenti sia durante la somministrazione di DOI che a 24 ore di distanza, quando si accendevano i neuroni con il famoso telecomando.

In conclusione: le proprietà ansiolitiche dello psichedelico vengono mantenute anche senza gli effetti allucinogeni. Si possono isolare i due percorsi, non sono necessariamente correlati tra loro, e il tutto si basa sui recettori 5-HT2A della serotonina, che è probabile attivino pathways diversi a seconda della sottopopolazione neuronale coinvolta, anche se ancora non ci è dato sapere.

Cosa succede nelle altre aree cerebrali non studiate? Cosa succede nei neuroni inibiti che non sono stati analizzati? Il trip psichedelico, certamente, non si può ridurre ad un tic della testa, quali altri effetti psichedelici esistono che non sono stati valutati e che magari mandano a monte tutta questa teoria? Infine, i topi non sono esseri umani, sarà possibile traslare queste scoperte anche su di noi?

Miur et al. hanno già svolto un lavoro sublime, toccherà ad altri rispondere a queste domande.

Noi ci rileggiamo alla prossima! 😎 

Non sei ancora iscritto alla newsletter?