Dosi ripetute di psilocibina nella depressione resistente a trattamento

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Da qualche giorno siete diventati davvero numerosi grazie ad una collaborazione che ho iniziato con Illuminismo Psichedelico su Instagram.
Ne sono davvero contenta.

Passiamo subito all'approfondimento di oggi, che sarà su questo articolo canadese, dove si valuta la somministrazione ripetuta di psilocibina con accompagnamento di psicoterapia nella depressione resistente a trattamento.

Potrebbe sembrare un argomento già sentito più volte, invece questo lavoro ha delle peculiarità notevoli e mi è piaciuto tantissimo.

Innanzitutto è il primo trial canadese psichedelico che viene pubblicato: benvenuto Canada!
Ho apprezzato in maniera imbarazzante l'impaginazione dell'articolo, il font e le tabelle, ma farò finta di non averlo detto 😆 

I punti fondamentali che distinguono la ricerca di Rosenblat et al. dalle pubblicazioni precedenti sullo stesso tema sono:

• criteri di inclusione estesi anche a pazienti con disturbo bipolare, disturbo della personalità, rischio di suicidio, numero illimitato di terapie antidepressive fallite;

• somministrazione ripetuta di psilocibina per quei pazienti che hanno una ricaduta di sintomi depressivi nei mesi di follow up.

È la prima volta che in un trial del genere non ci sono criteri di inclusione stringenti, spesso infatti i pazienti più “difficili” vengono esclusi, ottenendo così una popolazione di studio omogenea e più prevedibile dal punto di vista della sicurezza.
Ma la popolazione nel mondo reale, fuori dall'ambiente della ricerca clinica, è fatto per definizione di variabilità, sia con casi gravi e complessi che con casi semplici e da manuale. Trial con una manciata di soggetti studiati possono dare risultati eccezionali, ma quanto poi questi risultati sono sovrapponibili e ripetibili nella pratica clinica quotidiana e con le mille sfaccettature che contraddistinguono ogni paziente?

C'è inoltre un chiaro risvolto economico nello scegliere pazienti che rientrano in categorie definite, perché nel momento in cui la terapia venisse approvata ed arrivasse sul mercato, avere un'indicazione terapeutica specifica e stringente permette di alzare il prezzo del farmaco fino anche a cifre vergognose. L'esclusività ha sempre un prezzo maggiore, anche in farmacologia.

Altro punto chiave del paper canadese è la somministrazione ripetuta di psilocibina nel momento in cui l'effetto della prima dose scompare e tornano i sintomi depressivi.
La durata dei benefici clinici degli psichedelici è tuttora un quesito senza risposta, perché i trial non hanno mai follow up che vanno oltre qualche mese.
Intuitivamente, somministrando di nuovo psilocibina la sintomatologia si dovrebbe attenuare come la prima volta, ma non ci sono mai state prove in questo senso, anche se può sembrare incredibile a dirsi. Il motivo è semplicemente che proseguire uno studio per così tanto tempo è costoso, ma è davvero importante sapere quante dosi si possono assumere in sicurezza e con quale cadenza: se prendo l'antibiotico due volte al giorno per sei giorni, oppure per una volta al giorno per tre giorni, non sono indicazioni date a caso, derivano da dati ben precisi, dati che al momento non abbiamo per quanto riguarda gli psichedelici.

Andiamo ora in dettaglio a vedere il disegno dello studio.

30 pazienti con depressione resistente a trattamento (multipli trattamenti, compresa la terapia elettroconvulsivante e, udite udite, la ketamina), punteggio medio di partenza della scala MADRS di 30,5 e comorbidità multiple (ADHD, ansia, PTSD, disturbo ossessivo compulsivo, disturbi dell'alimentazione e della personalità), sono stati suddivisi in due gruppi:

• il primo gruppo di 16 pazienti ha ricevuto 25mg di psilocibina dell’Usona Institute con psicoterapia;

• il secondo gruppo di 14 pazienti ha ricevuto la stessa terapia ma a distanza di qualche settimana, così è stato possibile creare un gruppo placebo senza però escludere nessuno dal trattamento.

Tutti i partecipanti avevano sospeso i propri psicofarmaci , tuttavia coloro che soffrivano di disturbo bipolare hanno potuto continuare ad assumere la terapia abituale tranne che per gli antipsicotici, a causa della loro competizione con la psilocibina per il legame al recettore 5HT2A della serotonina.

Non ci sono stati eventi avversi gravi.
Gli eventi avversi lievi e moderati si sono risolti in breve tempo ed erano già conosciuti come eventi correlati all'utilizzo di psilocibina (per esempio ridotto appetito, vertigini, emicrania, stanchezza, nausea…).
Solamente due pazienti hanno avuto un peggioramento dei pensieri suicidari nelle 24-48 ore post trattamento, ma non hanno avuto necessità di intervento medico (può sembrare un dato scoraggiante ma dobbiamo ricordarci che i pazienti in questione sono considerati gravi e complessi, l'ideazione suicidaria è abbastanza comune).
C'è stato un buffo evento avverso che non era mai stato registrato prima: un paziente ha riferito persistente eccitazione sessuale per tutti i 6 mesi di follow up.. che dire.. mah 😂 

I risultati sono stati interessanti e gli autori stessi fanno alcune considerazioni importanti.

A due settimane dalla somministrazione di psilocibina, il primo gruppo ha registrato una diminuzione del punteggio MADRS di 9,6 punti medi, mentre il gruppo di controllo presentava una diminuzione di soli 3 punti medi.

Successivamente, nel corso dei 6 mesi di follow up, 17 pazienti hanno ricevuto una seconda dose di psilocibina, e 5 anche una terza: il punteggio MADRS è sempre andato a migliorare.

Tuttavia, i sintomi ansiosi riferiti sono migliorati solo di poco, con un ritorno alla situazione iniziale dopo 2 mesi.
Anche l'ideazione suicidaria non ha avuto modifiche statisticamente significative.

Andando a riprendere i risultati dello studio di fase 2 della COMPASS Pathways (puoi trovare i dettagli in questa precedente newsletter), trial principe per l'utilizzo di psilocibina nella depressione resistente a trattamento, si vede che la riduzione del punteggio MADRS è stata maggiore rispetto ai dati ottenuti dal team di Rosenblat et al. 
C'è però da considerare che se questi pazienti avessero chiesto di partecipare allo studio della COMPASS, addirittura 29 su 30 sarebbero stati esclusi perché non rientravano nei criteri di selezione. Paradossalmente proprio i pazienti che avrebbero maggiormente beneficiato della terapia non l'avrebbero nemmeno ricevuta, a fronte invece di un risultato che sarebbe stato ottimo.

Se una dose di psilocibina per tre volte all’anno ha un effetto antidepressivo del genere in pazienti complessi, direi che vince a mani basse contro una terapia antidepressiva classica quotidiana in cronico (che nella maggior parte di questi casi non funziona nemmeno - da cui la definizione “resistente a trattamento”).

Anche se gli autori stessi sono consapevoli che il loro lavoro non sarà utile per il percorso di approvazione della psilocibina, a causa dell'eterogeneità del campione studiato e di alcuni limiti intrinseci al disegno (come per esempio il non aver calcolato il bias dell'aspettativa, o l'utilizzo di un gruppo placebo standard), si meritano comunque un grande applauso per il bellissimo lavoro svolto.

Alla prossima! 😎 

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