5-MeO-DMT nella depressione resistente a trattamento

La scorsa settimana la GH Research ha annunciato i risultati preliminari del suo studio di fase 2b sull’utilizzo di una formulazione di 5-MeO-DMT da inalazione (chiamata GH001) nella depressione resistente a trattamento.
I numeri forniti sono stati, per quanto mi riguarda, senza precedenti. Andiamo a sviscerarli.

81 pazienti con depressione resistente a trattamento sono stati così suddivisi:

• 40 pazienti hanno ricevuto GH001;

• 41 pazienti hanno ricevuto placebo.

La somministrazione prevedeva in singola giornata un’inalazione di 5-MeO-DMT fino ad un massimo di 3 dosi incrementali (6mg, 12mg, 18mg). Non sono state fornite delucidazioni sul criterio di scelta per dare multiplo dosaggio o meno, viene solo detto che la seconda e la terza dose sono somministrate se il paziente non raggiunge un effetto psicoattivo intenso (definito come esperienza di picco): i 6 mg non ti hanno fatto niente? Si passa ai 12. Anche con i 12mg nulla di emozionante? Saliamo a 18mg.
Un po’ nebulosa la cosa: come è stata definita l’esperienza di picco? ci sono dei criteri? dei punteggi? si lascia autotitolare al paziente? sceglie l’operatore sanitario? Le domande sono numerose, attenderemo dettagli più accurati in futuro.
Sappiamo comunque che le somministrazioni sono state così ripartite:

• 9 pazienti hanno ricevuto 1 dose (22,5%);

• 21 pazienti hanno ricevuto 2 dosi (52,5%);

• 10 pazienti hanno ricevuto 3 dosi (25%).

Un aspetto rilevante è che tutti i partecipanti assumevano già un antidepressivo di base, il che potrebbe aver influenzato la risposta al trattamento.
Non sono stati presentati dati sulla cecità dello studio, ma insomma … che te lo dico a fare? 🤣 
Non è stata fornita alcuna psicoterapia (e questo sicuramente ha influito sia sul gruppo placebo che sul gruppo GH001).

Dal punto di vista della sicurezza, GH001 è stato generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni sono stati nausea, ipersecrezione salivare, parestesia, cefalea e disgeusia, mentre non si sono verificati eventi avversi gravi.
La durata dell’effetto psichedelico è stata piuttosto breve, in media tra i 12,8 e i 18 minuti a seconda della dose.
Un altro aspetto interessante è la rapidità del recupero: il 97,4% dei pazienti è stato dimesso entro un'ora dall'ultima dose, un elemento che potrebbe facilitare l'integrazione del trattamento nella pratica clinica.
Tutte notizie che denotano la praticità di utilizzo di questa sostanza, e soprattutto l’appeal che una esperienza del genere potrebbe avere anche per i pazienti: magari è un trip che butta male, ma vuoi mettere stare un quarto d’ora nel panico invece che mezza giornata? Tutta un’altra storia, uno si sente rassicurato già prima di partire.

I risultati sulla depressione sono stati miracolosi, una roba che davvero non credo sia mai stata vista nella psichiatria moderna.
Ti ricordo che questi pazienti soffrono di depressione resistente a trattamento, una definizione di patologia che parla da sola, ma i numeri che sono venuti fuori dallo studio della GH Reaserch sono così strabilianti che anche in grafico lasciano a bocca aperta.

Al giorno 8 dalla somministrazione il punteggio della scala MADRS per la valutazione della depressione è sceso di 15,5 punti nel gruppo GH001 (p<0,0001) ed è aumentato di 0,3 punti nel gruppo placebo (un effetto nocebo che potrebbe derivare dall’assenza di cecità e dal bias dell’aspettativa disattesa), ma come si vede molto bene l’efficacia del trattamento è stata raggiunta già dopo 2 ore dalla somministrazione.

Ma il dato più impressionante riguarda la remissione: il 57,5% dei pazienti trattati con GH001 ha raggiunto la remissione completa (p<0,0001), contro lo 0% nel gruppo placebo. Come sopra, sono dati a 8 giorni dalla somministrazione, ma già dopo 2 ore c’era la stessa percentuale di remissione.
(Detto tra parentesi, buffo che a 2 ore nel gruppo placebo ci siano una remissione e una risposta del 2,4%. Pensa quanto può essere d’impatto in questi pazienti essere circondati da qualcuno che presta loro attenzione e ascolto, percepire la presenza di qualcuno che si prende cura di te, avere la speranza che il trattamento che hai fatto porterà ad un qualche miglioramento così tanto desiderato - giusto per farti riflettere sulla fragilità di questi pazienti e su come sia importante sempre guardare attentamente tutti i risultati e non soltanto i numeri sensazionali. Se a questi pazienti fosse stata fornita una psicoterapia adeguata, che risultati ci sarebbero stati?).

Si torna poi ad una situazione nebulosa; lo studio ha proseguito con un follow up di 6 mesi, durante i quali sono successe 3 cose:

• 18 pazienti hanno abbandonato la ricerca (non ci è dato sapere il perché, ma almeno uno di loro ha mollato a causa degli eventi avversi del farmaco);

• i pazienti del gruppo placebo potevano rientrare nel gruppo GH001 (quanti? chi? perché? come? Si spera di scoprirlo in una prossima puntata);

• i pazienti potevano ricevere ulteriori somministrazioni, definite solo come “infrequenti” (quante? per quanti pazienti? quali erano i criteri per richiamare un paziente ad un’altra dose? dopo quanti giorni dalla prima somministrazione? Di nuovo, attenderemo specifiche future).

Questo ha modificato le precedenti percentuali:

• il 91,7% dei pazienti che era già in remissione al giorno 8 post somministrazione, ha mantenuto la remissione per i 6 mesi di osservazione;

• in totale, con l’estensione e le varie modifiche dello studio, il 77,8% dei pazienti era in remissione a 6 mesi di follow up.

Butto lì altre domande che mi vengono in mente: quanto dura l'effetto nel lungo termine? Servirà un’integrazione psicoterapeutica per massimizzarne i benefici? E soprattutto, il suo profilo di sicurezza si confermerà solido anche in studi più ampi?

GH Research ha scelto un endpoint ultra-rapido per allinearsi alle linee guida FDA per gli antidepressivi a rapida azione (in parole povere, sta gareggiando con l’esketamina), ma questo ha suscitato alcune critiche, poiché la maggior parte degli studi sulla depressione resistente osserva gli effetti per un periodo più lungo. In attesa di maggiori informazioni da parte della GH Reaserch, vorrei fare un breve paragone con uno studio simile.
Anche la Beckley Psytech, infatti,  sta esplorando il potenziale del 5-MeO-DMT nella depressione resistente a trattamento, ma con un approccio diverso.
Il loro composto, BPL-003, viene somministrato per via intranasale, in singola dose di 10mg con aggiunta di supporto psicologico, e ha mostrato (nei soli 12 pazienti studiati) una remissione del 55% a 29 giorni dal trattamento e del 45% ad 85 giorni.
Parecchie differenze insomma.

Se i prossimi trial della GH confermeranno questi risultati, potremmo trovarci di fronte a un cambiamento di paradigma nel trattamento della depressione resistente.
Nel frattempo, GH Research sta esplorando l’uso di GH001 anche per altre condizioni, come la depressione post-partum e il disturbo bipolare II, e sta sviluppando un'altra formulazione endovenosa di 5-MeO-DMT (GH002), per la quale ha già completato uno studio di fase 1.

Vedo tanti tanti soldi nel futuro della GH, ma detto sinceramente, se lo meritano pure 🤑 

Alla prossima! 😎 

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