Un altro modo di guardare al microdosing

Comunicazione di servizio.

Sono onorata di partecipare il prossimo 6-7 marzo al convegno PSICHEDELICI: RICERCA SCIENTIFICA, REALTA’ CLINICA, IMPIEGHI TERAPEUTICI E IMPLICAZIONI REGOLATORIE NAZIONALI E INTERNAZIONALI che si terrà all’Università di Chieti.
Ritrovarmi al tavolo con nomi di questo calibro è una vera soddisfazione professionale e ne sono profondamente grata.

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Quando si parla di psilocibina, di solito il copione è abbastanza prevedibile. Si parla di cervello, di esperienza soggettiva, di trip, di insight, di depressione resistente. Se va bene, qualcuno azzarda anche la parola reset, possibilmente senza spiegare bene di cosa.

Questo studio, invece, fa una cosa piuttosto controintuitiva: mette il cervello quasi completamente da parte e sposta l’attenzione su fegato, muscoli e pancreas. Soprattutto, sul metabolismo: obesità, diabete di tipo 2, MASLD (quella che fino a ieri chiamavamo “fegato grasso”).

Non è esattamente il contesto in cui ci aspetteremmo di ritrovare la psilocibina, e proprio per questo il lavoro diventa interessante. Se poi è tutto firmato da ricercatori italiani, è anche meglio.

Il punto di partenza è piuttosto sobrio: le malattie metaboliche sono ovunque, i farmaci funzionano ma spesso a caro prezzo, e perdere peso perdendo anche muscoli non è esattamente un successo terapeutico. Da qui una domanda semplice e quasi impertinente: e se la psilocibina, una molecola che conosciamo per tutt’altro motivo, potesse agire anche fuori dal cervello?

La scelta è quella del microdosing, ma non nel senso vago e un po’ mistico che circola online. Niente trip perché qui semplicemente non serve. L’obiettivo non è modificare la coscienza, ma agire su recettori periferici coinvolti nella regolazione dell’energia.

Con queste microdosi, nei modelli animali alimentati con diete ipercaloriche succede qualcosa di interessante: il peso aumenta meno di quello che uno si sarebbe aspettato, la glicemia si abbassa, la sensibilità all’insulina migliora. Topini top model, non c’è che dire.

Ma è a livello degli organi che succedono cose davvero inaspettate, altro che dissoluzione dell’ego.

Nel fegato, ad esempio, non si osserva semplicemente una riduzione del grasso. Quello che emerge assomiglia di più a una riorganizzazione interna, come se un sistema energetico completamente fuori controllo venisse riportato a un funzionamento più ordinato. Cambia il tipo di lipidi presenti, non solo la loro quantità: diminuiscono i trigliceridi associati a tossicità metabolica e aumentano i fosfolipidi strutturali, quelli che rendono le membrane cellulari più stabili e funzionali. Il metabolismo epatico, nel complesso, torna a somigliare a qualcosa di fisiologico.

Un ruolo centrale in questo processo lo gioca un gene dal nome poco evocativo, Cidea, ma dal comportamento molto concreto. È uno dei principali regolatori della crescita delle goccioline lipidiche negli epatociti e, nei modelli di steatosi, è fortemente iperespresso. Con il trattamento, la sua attività si riduce in modo netto, interrompendo quel meccanismo di accumulo progressivo che caratterizza il fegato steatosico.

Fin qui, il quadro è già interessante. Ma non è l’aspetto più inatteso dello studio.

Perché mentre molti trattamenti per l’obesità migliorano i parametri metabolici a scapito dei muscoli, qui accade l’opposto. La forza muscolare migliora, la funzione motoria anche, e non si osserva quella perdita di massa e performance che spesso accompagna il dimagrimento farmacologico. I dati suggeriscono inoltre un recupero della risposta alla leptina, l’ormone che segnala la disponibilità energetica e che, nell’obesità, viene progressivamente ignorato. Nei muscoli trattati, quel segnale torna a essere letto.

Anche il pancreas mostra segni di protezione. Le cellule beta, profondamente danneggiate dalla dieta ricca di grassi, recuperano una struttura più ordinata e una distribuzione dei granuli di insulina che assomiglia a quella osservata in condizioni metaboliche sane.

A questo punto la domanda viene quasi spontanea: come fa la psilocibina a produrre tutti questi effetti senza coinvolgere il cervello?
Qui arriva il colpo di scena, ed è quello che rende questo articolo davvero nuovo.

Il protagonista non è il famoso recettore 5-HT2A, quello del trip, della percezione alterata, delle sinapsi che si parlano di più.
Il protagonista è il 5-HT2B.

Un recettore con una pessima reputazione.

Per anni, il 5-HT2B è stato associato a farmaci ritirati dal mercato per colpa di valvulopatie cardiache. Attivarlo era una pessima idea. E siccome la psilocina ha affinità per questo recettore, l’ipotesi implicita è sempre stata: ok, interessante, ma meglio andarci piano.

Questo studio ribalta la prospettiva.
La psilocina non attiva il 5-HT2B. Lo blocca.

Antagonismo, non agonismo.

È una differenza enorme. Perché il 5-HT2B, nel fegato, sembra comportarsi come un interruttore che favorisce accumulo di grasso e resistenza insulinica. Spegnerlo migliora il metabolismo. E infatti, quando i ricercatori confrontano la psilocina con un antagonista selettivo del 5-HT2B, i risultati sono praticamente identici.

Tradotto: non è un effetto collaterale. È il meccanismo centrale.
Per questo non serve il trip, perché il recettore giusto non è nel cervello.

Messa così, la psilocibina smette di essere una sostanza per la mente e diventa semplicemente una molecola con più vite farmacologiche. A dosi elevate agisce sul sistema nervoso centrale, a dosi infinitesimali interagisce con recettori periferici che regolano il metabolismo. Non è una contraddizione, è una questione di contesto, di dose e di target.

Questo studio non dice che la psilocibina curerà l’obesità o il diabete, e non potrebbe dirlo. I dati sono preclinici e il percorso verso un’applicazione clinica è ancora lungo. Quello che fa, però, è molto più interessante: mostra che alcune molecole che abbiamo imparato a collocare rigidamente in un ambito terapeutico possono comportarsi in modo completamente diverso se osservate da un’altra angolazione.

Il punto non è estendere gli psichedelici a ogni possibile indicazione, la cura ad ogni male di questo mondo, ma smettere di ridurli a una sola funzione. In questo caso, il recettore giusto non è nel cervello, l’esperienza soggettiva non è rilevante e il beneficio passa da un meccanismo periferico che fino a poco tempo fa sarebbe stato considerato solo un problema di sicurezza.

Se continuiamo a guardare gli psichedelici solo come strumenti per la mente, ci perdiamo metà della storia. E forse anche alcune delle applicazioni più interessanti.

Nota a margine, ma non troppo: questo lavoro nasce da un team di ricerca italiano. Ogni tanto succede anche questo. Quasi un miracolo.

Alla prossima! 😎 

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